ABD’de bir yıl kalacak
Antalya Bilim Üniversitesi, Mühendislik ve Doğa Bilimleri Fakültesi Dekan Yardımcısı ve Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulu, Tıbbi Hizmetler ve Teknikler Bölümü, Tıbbi Laboratuvar Teknikleri Programı Öğretim Üyesi Prof. Dr. Eşref Demir ile Mitokondriyal Fonksiyon Bozuklukları ve Parkinson Hastalığı arasındaki ilişki hakkında konuştuk. Önemli bir çalışma için Amerika’da bulunan Demir, Harvard Tıp Fakültesi/Boston Children’s Hospital-Nöroloji Bölümü’nde ise ‘misafir araştırmacı’ olarak görev yapıyor. Çalışmalar hakkında önemli bilgiler veren Demir, Fulbright Akademik Araştırma Bursu kapsamında 1 yıl ABD’de kalacak.
*Harvard Tıp Fakültesi/Boston Children’s Hospital, Nöroloji Bölümü’nde yer aldığınız ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri (U.S. National Institutes of Health-NIH) destekli projenizden biraz bahsedebilir misiniz?
**Harvard Tıp Fakültesi/Boston Children’s Hospital-Nöroloji Bölümü’ne Fulbright Akademik Araştırma Bursu kapsamında Misafir Araştırmacı olarak kabul edildim ve ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri (National Institutes of Health-NIH) tarafından nörodejeneratif hastalıkların mekanizmaları hakkında desteklenen araştırma projesinde ‘Araştırmacı’ olarak yer alıp ekibin bir parçası oldum.
*Mitokondrinin geçmişten günümüze kadar olan sürecinden ve nasıl olup da bizlerin bir parçası haline geldiğinden biraz bahsedebilir misiniz?
**Bu gerçekten çok büyüleyici ve bence mitokondri hakkında ne kadar çok şey öğrenirseniz onlara o kadar takıntılı hale gelebilirsiniz. Tabii ki, bir milyar yıl önce kimse bunun tam olarak nasıl olduğunu anlayacak durumda değildi. Ancak hipotez şu ki, mitokondriler bir zamanlar hücrelerimize yakın bir yerde yaşayan serbest yüzen ayrı bir organizmaydılar. Ve daha sonra tüm çok hücreli organizmalarda bulunan ökaryotik hücre türüne dönüşmüşlerdir. Ökaryotik hücreler, bir hücre çekirdeğine ve hücre zarı içinde bulunan diğer organellere sahip hücrelerdir. Vücudumuzdaki her şeyi oluşturmaktadırlar. Mitokondri bir noktada o kadar yakın bir simbiyotik (ortak yaşam) ilişkiye sahipti ki aslında hücrelerin içine girmişlerdi. Hücreler kendilerine ATP (Adenozin trifosfat) sağlamak için mitokondriye bağımlı hale gelmiş ve mitokondri de ATP yapmak, ihtiyaç duydukları besinleri sağlamak için hücrenin geri kalanına bağımlı hale gelmiştir. Bu iş birliği, birinin diğeri olmadan yaşayamayacağı noktaya geldiği anlamına gelmektedir. Mitokondri içinde bir zamanlar bakteri benzeri ayrı organizmalar olduklarını bilmemizi sağlayan pek çok kanıt bulunmaktadır. Tıpkı doğadaki bakteriler gibi kendi DNA’ları, kendi ribozomları ve kendi transfer RNA’ları mevcuttur.
*Hücrelerimiz mitokondri ile birleşmeden önce nasıl enerji üretiyordu?
**Bu konuda oldukça iyi bilgilere sahip durumdayız. Vücutta ‘fermantasyon’ adı verilen bir süreç vardır ve birçok bakteri bu yolla enerji üretmektedir. Bu süreçte glikoz molekülünü tüketirler ve daha sonra hücrenin aldığı her bir glikoz molekülünden az miktarda ATP verimi elde etmek için birkaç kolay adımda onu parçalamaktadırlar. Bu oksijen gerektirmeyen bir süreçtir ancak çok da verimli değildir. Enerji elde etmenin diğer bir yolu ise ‘solunum’ adı verilen bir süreçtir. Düşünecek olursanız, sizin ve benim nefes almamızın tek nedeni mitokondrilerimizin şekerin yakıldığı ve açığa çıkan enerjinin ATP’ye dönüştürüldüğü bu biyokimyasal süreçten geçmek için oksijene ihtiyaç duymasıdır.
*Her bir dopamin üreten nöronda kaç mitokondri vardır ve bunlar ne sıklıkla oluşmaktadır?
**Parkinson hastalığıyla en çok ilişkili olan substantia nigra’nın pars compacta’sındaki dopaminerjik nöronların devasa aksonları bulunmaktadır. Eğer tüm dalları toplarsanız her bir hücreden birkaç metre akson çıkacağı tahmin edilmektedir. Aksonun bir bölümündeki mitokondri yoğunluğunu alırsanız toplamın ne olacağını hesaplayabilirsiniz. Bu sayı her nöronda kabaca iki milyon mitokondridir. Bu tek bir hücreyi hayatta tutmak için çılgınca oksijen tüketen ve ATP üreten iki milyon mitokondri demektir. Bunun da ötesinde mitokondrideki proteinler yaşadığımız 80 ile 100 yıl boyunca sabit kalmayacaktır. Proteinler ısı ve içinde bulundukları ortam nedeniyle parçalanmaya başlar. Mitokondrinin bir protein için özellikle tehlikeli bir yer olduğu ortaya çıkmıştır. Çünkü mitokondri solunum sürecinde proteinlerle çarpışan ve onları değiştirerek zarar veren reaktif oksijen türleri (ROS; Reactive Oxygen Species) üretir. Hücrenin her yerindeki proteinler sürekli olarak parçalanmalı ve değiştirilmelidir. Mitokondride bu daha da doğrudur çünkü proteinler daha da hızlı hasar görmektedir.Bu yüzden bir hesap yaptığımızda bu hücrenin iki milyon mitokondriyi sağlıklı ve mutlu tutmak için her gün kaç mitokondri oluşturması gerektiği sorusuna karşılık gelecek cevap, her gün oluşturulan 30 bin mitokondri gibi bir şeydi. Vücudumuzdaki hücrelerin çoğunda bu sorun yoktur. Deri hücreleri ve karaciğer hücreleri küçüktür ve neredeyse o kadar çok mitokondriye ihtiyaç duymazlar. Mitokondrilerimizde bir sorun olduğunda ilk önce nöronlarımızın özellikle de en büyük nöronlarımızın zarar görmesinin bir nedeni de bu olabilir.
*Tüm bunlar Parkinson hastalığında neden diğer nöronların değil de bu nöronların öldüğünü açıklıyor mu?
**Bir hücreyi diğerinden daha hassas yapan şeyin ne olduğunu henüz kesin olarak bilmiyoruz ama bence bu mükemmel bir tahmin olabilir. Bu sinir hücrelerinin çok yüksek oranda ateşlenmesi ve her ateşlendiklerinde çok fazla kalsiyumun içeri girmesine izin veren belirli bir tür kalsiyum kanalı açması bu kalsiyumu hücreden geri pompalamak ve sodyum ve diğer şeyleri pompalamak için çok fazla ATP’ye ihtiyacınız olacağı anlamına gelir. Bu da hücre üzerinde çok güçlü bir talep yaratır. Ayrıca çok fazla dalı ve ucunda çok fazla sinaps olması da bu sinapslara güç sağlamak için çok fazla enerjiye ihtiyaç duyacağınız anlamına gelir. Bu gerçekten de enerjiye çok aç bir sinir hücresi türüdür ve sinir hücreleri vücuttaki enerjiye en aç hücre türüdür. Dolayısıyla, yeterli mitokondri sağlamak ve aksonlar boyunca seyahat etmek ve yeterli ATP pompalamak için mitokondriye yük bindirmek gibi ikili bir sorunu bulunmaktadır.
*Parkinson hastalığı ile ilişkili Pink1 ve Parkin genlerindeki mutasyonlar mitokondriyal sağlığın en iyi ölçütü müdür?
**Ben bunu farklı bir şekilde ifade ederdim. Şöyle ki, mitokondriyal sağlıktaki sorunların Parkinson hastalığına yol açabileceğine en doğrudan işaret eden proteinlerin bu ikisi olduğunu söylerdim. Bu iki protein, mitokondrinin tüketildiği ve hücrenin çöp toplayıcı sistemlerine gönderildiği sistemin bir parçasıdır. Parkinson hastalığı ile ilişkili bu genlerin Drosophila mutantlarının çalışmasından kaynaklandığı yapılan çalışmalarda tespit edilmiştir. Mitokondriyal sağlığı pek çok şekilde değerlendirebiliriz. Bunlardan biri, protonları mitokondriden dışarı pompalamakta ne kadar iyi bir iş çıkardığını sormaktır. Çünkü protonları dışarı pompalayarak daha sonra protonların geri gelmesine izin verecek ve bu da ATP yapan pompayı çalıştıracaktır. Dolayısıyla zar boyunca proton gradyanı mitokondriyal sağlığı değerlendirmenin bir yoludur. Şeker tüketilip oksitlendikçe doğrudan ATP yapımında kullanılmaz ve hidrojen iyonlarını (protonları) mitokondri zarı boyunca itmek için kullanılır. Bu, suyu bir baraja doğru pompalamaya benzer. Barajdaki suda depolanan çok fazla potansiyel enerji mevcut olup daha sonra suyun bir türbinden akmasına izin vererek elektrik üretebilirsiniz. Mitokondriler protonları iç zarları boyunca dışarı pompalar ve sonra protonların türbine çok benzeyen bir şey aracılığıyla mitokondriye geri dönmesine izin verir ve bu da ATP üretmektedir. Mitokondriyal sağlığı ölçmenin bir başka yolu da ne kadar oksijen tükettiklerini sormaktır. Bir tabakta hücreleriniz varsa onlara glikoz verebilir ve ne kadar oksijen tükettiklerini sorabiliriz. Bir odada bir kibrit yakarsanız kibritin ne kadar oksijen tükettiğini belirlemek için öncesi ve sonrasındaki oksijen seviyesindeki farkı ölçebilirsiniz. Bir başka yol da mitokondriyal DNA’ya bakıp hata ya da silinme olup olmadığını kontrol etmektir. Yaşlandıkça tüm DNA’larımız (mitokondriyal DNA) hatalar almaktadır.
*Mitokondriyal sağlığı hedefleyen en çok hangi tedavilerden umutlusunuz?
**Sanırım buna yaklaşmanın dört yolu olabilir. Mitokondriye neyin zarar verdiğini bulabilir ve hasarı durdurabilirseniz bu harika bir şey olur. Bazı durumlarda antioksidanlar bunu yapabilir. Parakuat veya rotenon gibi çevresel toksinlerin olduğu durumlarda bunları ortamdan uzaklaştırmak kesinlikle yardımcı olacaktır. Ancak genetik bir mutasyon söz konusu olduğunda hasarlı mitokondrilerin uzaklaştırılma oranını artırabilir ve hücrenin sağlıklı mitokondrilerin üretim oranını artırarak bunu telafi etmesini umabilirsiniz. Mitokondrilerin nasıl çoğaldığını ve onlara nasıl yeni proteinler eklendiğini kontrol eden genler de vardır. Eğer hücrenin mitokondri sayısını nasıl kontrol ettiğini bulabilirsek ve bu sayıyı artırabilirsek bu hücrenin sağlığı iyileştirebilir. Son olarak, proteinleri hücre gövdesindeki mitokondriye sokmaya çalışılabilir, ancak bu hücre gövdesi nöron hacminin sadece küçük bir kısmıdır (hücrenin %1'inden çok daha azdır). Hücre, mitokondriyi bir şekilde hücrenin çevresine ve çok sayıdaki aksonuna kadar ulaştırmak zorundadır. Mitokondrinin hücrenin uzak bölgelerine ulaştırılmasını iyileştirmek hücrenin sağlığını da iyileştirebilir.
*Mitokondrilerimizin sağlığını en uygun hale getirmemizi sağlayacak diyetler ve takviyeler var mı?
**Bu konuda bunu yapabilecek takviyeler olduğu açık değildir. Bizim için en büyük umut ROS’ların temizleyicisi olan şeyler olacaktır. ROS'u düşük seviyelerde tutmak mitokondriyal proteinlere verilen zararı azaltacak ve daha uzun yaşamalarını sağlayacaktır. Bununla ilgili sorun mitokondrinin ROS'un üretildiği yer olmasıdır. Bu nedenle onlarla reaksiyona girecek bir kimyasalınız varsa onları temizlemek için bir tür elektrikli süpürge işe yaraması için tam orada mitokondride olması gerekir. Bu çok zor, ancak bunun peşinden gitmeye değer bir yol olmadığını söylemiyorum. Ancak buna çok fazla inanmadan önce faydalı olduğuna dair sağlam kanıtlara ihtiyacımız olduğunu düşünüyorum.
*Egzersizin mitokondriyal sağlık üzerinde ne gibi etkileri vardır?
**Ne kadar çok egzersiz yaparsanız kaslarınızın o kadar çok mitokondri ürettiğini biliyoruz. Egzersiz ve kas mitokondrisi arasındaki bağlantı gerçekten çok iyidir. Ancak egzersiz ve beynimizdeki mitokondri arasındaki bağlantı o kadar net değildir. Beynin önem verdiğimiz bölümlerindeki mitokondriyi gerçekten etkilediğine dair herhangi bir kanıt görmedik. Öte yandan, ne olursa olsun egzersiz bizler için iyidir. Bu yüzden hepimiz dışarı çıkmalı ve egzersiz yapmalıyız.
Eşref Demir’in önemli çalışmaları
Antalya Bilim Üniversitesi’nde biyoloji profesörü olan Eşref Demir, lisans, yüksek lisans, doktora ve araştırma görevlisi süreçlerini Akdeniz Üniversitesi, Fen Fakültesi, Biyoloji Bölümü’nde tamamladı. Prof. Dr. Demir ayrıca, doktora ve doktora sonrası dönemde Yüksek Öğretim Kurulu, Türkiye Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Kurumu ve Türkiye Fulbright Eğitim Komisyonu bursları ile Food and Drug Administration (ABD), Universitat Autònoma de Barcelona (İspanya) ve Bradford Üniversitesi’nde (İngiltere) çalışmalar yürüttü. Antalyalı başarılı bilim insanı, İngiltere’deki Cambridge Üniversitesi’nde Moleküler Genetik ve Genomik tekniklerini kullanarak Drosophila melanogaster (Meyve sineği) ve parazitlerinin genetiği ve immünolojisi ile ilgilenerek de büyük bir çalışmaya imza attı.
27 araştırmada bilindi
Bugüne kadar TÜBİTAK, YÖK, Akdeniz Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri, Koordinasyon Birimi ve Giresun Üniversitesi tarafından desteklenen ve başarı ile tamamlanan 27 araştırma projesinde görev alan Demir’in toplamda 65 bilimsel makalesi, ulusal ve uluslararası 50 bildirisi ve uluslararası kitaplarda 1 adet kitap bölümü bulunuyor. Prof. Dr. Eşref Demir kariyeri boyunca Drosophila Genetiği, Nanogenotoksikoloji, Moleküler Biyoloji ve Genetik, Genetik ve Moleküler Toksikoloji ve Genel Biyoloji alanlarında farklı model organizmalarda biyolojik mekanizmalar üzerinde çalışmalar yürüttü. Fulbright Akademik Araştırma Bursu kapsamında Harvard Tıp Fakültesi/Massachusetts General Hospital’da ‘Gelişimdeki nöral kök hücrelerin apoptotik olmayan kaybı’ başlıklı araştırma projesini tamamlayan bilim insanı, Harvard Tıp Fakültesi/Boston Children's Hospital-Nöroloji Bölümü’nde Nörobilim (Sinirbilim) alanında Dünya’daki en yaygın nörodejeneratif hastalıklardan birisi olan Parkinson hastalığının nörodejeneratif mekanizmaları ile ilişkili olarak araştırmalarımı sürdürüyor.
RÖPORTAJ: Yıldız ÇİÇEK
---