Elmalılı, Zilhicce 1324/Şubat 1907 tarihinde ruûs (devlet görevi) imtihanına girdi ve yüksek derecede başarı elde ederek Bâyezid Dersiâmı oldu. Bâyezid ve Şehzâde camilerinde ders vermeye başladı. 1325/1908 yılından itibaren Darülfünûn’a bağlanarak Hukuk Fakültesi adını alan Mekteb-i Nüvvab’da ahkâm-ı evkâf, Mekteb-i Kuzat’ (Hukuk Fakültesi’nde) on beş sene fıkıh, Medresetü’l-Mütehassisîn’de usûl-i fıkıh, Dâru’l-Hilâfeti’l-Aliyye Medresesi’nde felsefe, Süleymaniye Medresesi’nde mantık, Mülkiye Mektebi’nde (Siyasal Bilgiler Fakültesi’nde) vakıf ve arâzi hukuku dersleri okuttu. 1332/1915’te Süleymaniye Medresesi müderrisliğine yükseltildi.
1334/1917 yılında Sultan Reşad’ın huzur derslerine muhatap hoca olarak katılan Elmalılı, Ağustos 1334/1918’de şeyhülislâmlık teşkilatı içinde kurulan Darü’l-Hikmeti’l-İslâmiyye’ye 4 Ağustos 1334/1918 tarihinde önce üye, 2 Nisan 1335/1919 da başkan seçildi. Darü’l-Hikmeti’l-İslâmiyye bir İslâm akademisi niteliğinde idi. Kuruluşunda güdülen amaç dinî sorunların çözümü, İslâm’a yapılan saldırıların dîni bakımdan karşılanmasıydı. 1335/1919 yılında, arzusu ve iradesi dışında gelişen olaylar yüzünden, bazı derslerini bırakmak zorunda kaldıysa da, uzman din adamı yetiştirmek için kurulmuş olan Medresetü’l-Mütehassisîn’deki mantık dersi ile Darü’l-Hikmeti’l-İslâmiyye’deki görevini bir süre daha sürdürdü.
Elmalılı’nın metrûkâtında ortaya çıkan Elmalılı’ya âit, 15x10 cm ebatlarında, 14 satırlık çizgili bir deftere, kendisinin ders verdiği yüz yirmi üç öğrencisinin isimlerini kaydettiği görülmüştür. Elmalılı söz konusu defterine, sıra numarası ile, talebesinin ismini, pederinin ismini, hangi medresede ders aldığını bildiren kayıtlar tutmuştur. Osmanlı Devleti’nin farklı bölgelerinden öğrencilerin olduğu defter, farklı medreselerden Elmalılı’ya özel ders okumaya gelen öğrenciler olduğunu veya Elmalılı’nın farklı medreselerde ders verdiği kanaatini de vermektedir.
Dehâ seviyesindeki zekâsı, tefsir, kelam, usûl, fıkıh, felsefe, edebiyat ve sanattaki kudreti ile geniş kitlelere etki eden Elmalılı, haftalık dînî, edebî, siyâsî ve fennî gazete olan Beyânü’l-Hak yayın organında güncel meselelere yönelik makaleler yazdı. İttihat ve Terakkî’nin ilmiye kısmına üye oldu, fikir ve faaliyetlerinden rahatsız olarak kısa bir zaman sonra ayrıldı.
1325/1908 yılında, babası Numan Efendi, annesi (Firdevs hanım), kız kardeşi (Şerife hanım) ve erkek kardeşi (Mahmud Bedreddin) İstanbul’a geldiler. 1325/1908 yılının yaz sonunda Muhammed Hamdi Yazır, daha önce arkadaşıyla kararlaştırdıkları üzere kız kardeşi Şerife hanımı arkadaşı Abdülfeyyaz Efendi ile evlendirdi ve altı ay sonra da kendisi, arkadaşı Abdülfeyyaz Efendi’nin ablası Hatice Samiye Şerbetçioğlu’nun kızı Firdevs Hanım (Şerbetçioğlu) ile evlendi (1326/1909). Bu evlilikten; Ahmed Muhtar (d. 1910/ ö. 1980), Numan (d. 1916 / ö. 1931), Hamdun (d. 1919 / ö. 1988) isimlerinde üç oğlu ve Fâtma Fıtnat (d. 1911 / ö. 1946) isminde bir kızı, yani dört evladı dünyaya geldi. Numan ismindeki oğlu 15 yaşında bir delikanlı iken menenjit hastalığından vefat etti.
II. Meşrutiyet ilan edilince meclis açıldı ve 1325/1908 yılının Kasım-Aralık aylarında milletvekili seçimleri yapıldı. Elmalılı, 1325/1908 yılında 30 yaşında Antalya milletvekili seçilip, ilmiye sınıfından sarıklı bir siyasetçi olarak Meclis-i Mebusân’a girdi. Beyânü’l-Hak, Elmalılı’nın mebus seçilme haberini 21 Şevval 1326/3 Teşrîn-i Sâni 1324 tarihli yayınında, “Mustafa Sabri ve Hamdi Efendiler” başlıklı yazısıyla şöyle verdi: “Gazetemiz ser muharriri Fâtih dersiâmlarından Tokat’lı Mustafa Sabri Efendi Tokat Sancağı’ndan; ve heyât-i tahrîriyemiz erkânından Bâyezid dersiâmlarından Elmalılı Muhammed Hamdi Efendi Antalya Sancağı’ndan meb’ûs intihâb edilmişlerdir.”
Elmalılı milletvekili olduğunu, Antalya halkı onu mebus seçip mazbatası gönderildiğinde öğrenmişti. Hiçbir zaman siyâsî akımlara kapılmayan ve ilim sahasından uzaklaşmayan Elmalılı, Antalya mebusu olarak Meclis-i Mebusan’a girdiğinde “İlmiyye sınıfının nâsıye-i pâki, medâr-ı iftiharı” taltifiyle şereflendirilmişti. 1326/1908- 1331/1912 yılları arası 3. Dönem Antalya mebusu olarak Meclis-i Mebûsan’da görev yapmıştı. 1293/1876 Kânûn-i Esâsîsi’nde yapılan değişikliklerde önemli rolü oldu. Bu konuda kaleme aldığı rapor, onun ilmî ve siyâsî kudretini gözler önüne sermektedir.
Siyasetten elini çekip, ilmi hizmetlerle uğraşan Elmalılı M. Hamdi Efendi, 1915-17 seneleri arasında, saraydaki huzur derslerine muhatap hocaefendi olarak davet edildi.
1919’da sürgündeki îtilafçılar İstanbul’a döndüler ve I. Damat Ferit Paşa hükümeti kuruldu. Elmalılı’ya, Sultan Vahdettin’in kabinesinde Evkâf Nâzırlığı (Vakıflar Bakanlığı) teklif edildi. O, bu teklifi reddetse de, 2 Mayıs 1335/1919 yılında padişahın yazılı emri ile nâzırlığı kabul etmek zorunda kaldı. Damat Ferit Paşa’nın ikinci ve üçüncü hükümetlerinde 20 Eylül 1335/20 Eylül 1919 tarihine kadar toplam 4 ay 18 gün Evkâf-i Hümâyun Nâzırı (Vakıflardan Sorumlu Devlet Bakanı) olarak görev yaptı. Evkâf Nâzırı iken kendisine, 24 Zilhicce 1337/29 Ağustos 1919’da ikinci rütbe Osmânî nişanı verildi.
1922’de Elmalılı tutuklandı. Milli Mücadele sırasında İstanbul hükümetlerinde görev yaptığı için İstiklal Mahkemesi’nce gıyâbında idama mahkûm edilmesi üzerine, Fatih’teki evinden alınarak Ankara’ya, daha sonra yeğeni Mehmet Emin Paksüt’ün kayınpederi olan Ali Çetinkaya’nın (Kel Ali) başkanlık ettiği Ankara İstiklâl Mahkemesi’ne götürüldü ve kırk gün Ankara’da tutuklu kaldı. Suçsuz bulunarak serbest bırakılınca İstanbul’a döndü ve bu olaydan sonra camiye gitme dışında evinden hiç çıkmadı.
